無論遇到什么疑難雜癥、什么艱難險阻，堂上綜合醫(yī)院的外科醫(yī)生相良浩介（澤村一樹 飾）及其團隊都迎難而上，永不言敗，想方設(shè)法解脫患者的痛苦。與之相對，自從森山卓（高島政伸 飾）執(zhí)掌院長大印以來，堂上醫(yī)院的上空就籠罩著揮之不去的陰云。他為自己改革所取得的“成就”沾沾自喜，為接二連三成功打壓相良而得意萬分，卻罔顧醫(yī)院不斷下滑的口碑和效益。休假歸來的前院長（野際陽子 飾）發(fā)現(xiàn)堂上醫(yī)院當前的現(xiàn)狀，強勢插手改革，誰知反遭森山的強烈反對。

佐藤愛（小芝風花 飾）從小就是班上的眾星捧月的焦點，擁有漂亮可愛的外表，頭腦又聰明的她，被所有人都認定了會有美好的未來。然而事與愿違，不知道為什么，隨著時間的流逝，小愛越來越平凡，并且最終成為了一無是處的女孩，在28歲這一天，小愛慘遭解雇，徹底淪為無業(yè)游民。

這一天，小愛意外的接到了一封短信，發(fā)信息的是小愛從前的同班同學長谷部宗介（中島健人 飾），小時候的宗介呆呆傻傻的，經(jīng)常被人欺負，只有小愛喜歡他，兩人之間有過一段懵懂的初戀。如今，宗介從國外學成歸來，竟然蛻變成為了精英高富帥。宗介提出想要和小愛見一面，但小愛又怎么能夠讓宗介看到如此不堪的自己呢？

清朝末年，北京安府為祖?zhèn)鞯尼t(yī)藥世家。至安霽和與妻秦氏接掌時，因調(diào)配出能醫(yī)治百病、延年益壽的妙方“還魂丹”，而在醫(yī)界喧騰，引來各方爭奪。安霽和死后一年，“還魂丹”因朝廷的征用引來家破人亡的浩劫，甚至殃及已經(jīng)嫁出的女兒安天瀾，令其夫婿不幸枉死，而剛懷身孕的她則輾轉(zhuǎn)逃至江南生下不能說話的女兒方惜若。因為家族落魄，方惜若的成長受盡了折磨和刁難，十八年后，方惜若卷入復(fù)雜難解的感情糾葛，在歷經(jīng)了家族含冤滅門、母女寄居受虐、人生顛沛流離的重重磨難后，她一步步解開了自己的迷離身世，并將家族“還魂丹”的秘密最終揭開。

　　活佛濟公2的故事由畫中仙、瘋女劫、血魔出世、萬應(yīng)佛堂、雪女傳說、木馬緣、雙退婚、鬼郎君 貞潔牌坊等9個單元組成。