故事開始于山東藩臺(tái)，楊康源因挪用軍餉而被定罪，臨刑前將妻女托付給山東巡撫高敬堂。高敬堂為了贖回被賣進(jìn)妓院的楊妻和兩個(gè)女兒楊二娥和楊三娥（楊若兮 飾），讓次子高成棟娶了二娥為妻。然而，高敬堂的填房夫人林媚春與高成棟私通，引發(fā)了一系列不可預(yù)測(cè)的后果。林媚春妒火中燒，安排吳獻(xiàn)銘使計(jì)讓二娥誤解高成棟與她的關(guān)系。當(dāng)三娥發(fā)現(xiàn)真相時(shí)，二娥卻選擇保守秘密，使得局勢(shì)更加錯(cuò)綜復(fù)雜。為了阻止二娥揭露真相，高成棟不惜使用砒霜毒死了她。
　　林媚春酒醉后發(fā)現(xiàn)了二娥的尸體，但被買通的陰陽先生聲稱二娥死于血崩。楊母和三娥趕到高家時(shí)，二娥已經(jīng)入殮，而三娥卻對(duì)姐姐突然死去感到疑惑，要求開棺驗(yàn)尸卻被拒絕。在這一過程中，楊康源的文書黃全為了照顧楊家母女，辭職回鄉(xiāng)。他幫助三娥起草狀紙，告發(fā)高家。知縣陶鈺接受了這個(gè)案子，而藥鋪掌柜的供詞揭露了吳獻(xiàn)銘購買砒霜的事實(shí)，導(dǎo)致吳被押入死牢。然而，高成棟送來銀票后，陶鈺以砒霜中毒證據(jù)不足為由，草草結(jié)案，使得三娥的第一次告狀以失敗告終。

明朝天啟年間，左都御史楊漣因得罪魏忠賢含冤入獄，魏忠賢授意東廠及錦衣衛(wèi)秘密將楊家滅門，徐長卿受王冬青所托秘密救援楊漣孫女楊紫萱，長卿舍身護(hù)送紫萱從應(yīng)山府逃到龍泉村同仁醫(yī)館投靠劉謙，劉謙感念恩師楊漣恩情，將紫萱收作關(guān)門弟子細(xì)心照顧并傳授其醫(yī)學(xué)知識(shí)，此后幾個(gè)人將醫(yī)館生意打理的井井有條，沒想到卻引來同行郎中吳南星的嫉妒，最后驚動(dòng)魏忠賢黨羽，魏忠賢得知楊紫萱蹤跡派出多批殺手奔醫(yī)館而來，只為將楊家孤女紫萱和賬本（楊漣所留魏忠賢通敵）一同斬草除根……江湖風(fēng)云又起。