桂闌珊乃南城巡城御史，他詼諧幽默，智慧過人，雖身為小官，卻連破大案奇案，得罪了眾人令朝中百官不可等閑視之，所以博得“鬼難纏”的別號。故事情節(jié)將懸念性與傳奇性巧妙結合，絲絲入扣，引人入勝。故事人物各具特色，豐滿鮮明，以深邃而細膩的筆觸勾勒出一幅清代人物眾生圖。
《巡城御史》故事內容主要圍繞桂闌珊破解一件件大案要案展開。
誣良為盜案，江西道趙御史由于查辦湖南巡撫鄒成仁一案，得罪了朝中大臣，公堂之上，事主原告突然紛紛翻供，還冒出一名妓女出面指認他索賄、招妓，趙鐵面含冤被革職拿問。桂闌珊堅信趙鐵面是清白的，開始調查。桂闌珊發(fā)現此案同收受銀票有關，他根據銀票來歷，終于查清了江西官府曾匯來巨金，現已取用一空，都已流入此案有關人員腰包。桂闌珊移花接木，借審訊狼狗將三貝勒扣押，引來王爺及國舅爺等前來聽證，桂闌珊借機將人證物證呈于堂上，令王爺、巴大人等不寒而栗，為了保住自己的位置，終于答應依法懲治鄒成仁等。
侵吞巨款案，被發(fā)配黑龍江的恩福突然回到京城，調令正是巴大人頒的。王爺等懷疑巴大人行賄受賄，卻找不到證據。巴大人表面上兩袖清風，可私下里卻借助自己開的古玩店行賄受賄，大發(fā)不義之財。桂闌珊摸清了巴大人的底細，釜底抽薪，命神偷燕五從巴府偷走巨額銀票，巴大人一生聚斂化為烏有，痛不欲生。王爺得知此事，見有機可乘，欲將巴大人之女巴小姐許給三貝勒，巴大人為免殺身之禍只好應允。 銀票上交朝廷，巴大人人才兩空，哭笑不得?；噬纤蛠碛n牌匾“清白家風”。巴大人也為此將愛女嫁到王爺家。
終成眷屬案，貧家小戶的蘭姑娘本有青梅竹馬的戀人雙喜，也曾立有婚書。雙喜隨胡大帥從軍，多年杳無音信。蘭姑娘之父人窮志短，與當朝國舅爺立下婚書。一女許兩家，婚期已近，蘭姑娘痛不欲生，連夜逃出京城，國舅爺命人追趕，搶了蘭姑娘。恰好路遇雙喜隨大帥回京。終于同蘭姑娘久別重逢。胡大帥想成全愛將雙喜的婚事，國舅爺和胡大帥為婚事互不相讓，皇上舉棋難定，命刑部審判清楚，大家都知道此案審起來兩頭都不敢得罪，最后還是將案子推給桂闌珊，鬼難纏絞盡腦汁用了合乎人情卻難尋律例的奇計，使有情人終成眷屬…
殺人頂罪案，安徽匪伙搶劫了在籍御史趙鐵面全家，并將趙鐵面殺死。此案的主犯胡又安是當地一霸、捕快班頭。逮捕胡又安的圣旨還沒有發(fā)出，三貝勒已密派人報警，胡又安遠走高飛。馬上行和薩指揮等人收受賄賂，欲將此案截住。但皇上卻堅持查個水落石出。
假胡又安被押到京城，桂闌珊看他弱小的樣子，怎么也和胡又安掛不上號。 桂闌珊開始了他縝密的調查。事實漸漸水落石出。
刑場上，千鈞一發(fā)。桂闌珊突然趕到，一翻誘導，冒充“胡又安”的王柱兒當著圍觀百姓，說出實情。百姓們大嘩。皇上大怒，要御審鬼難纏。這正合了桂闌珊的心意，他當即上殿，揭明了真相……
案子不管如何錯蹤復雜，棘手難辦，只要經過桂闌珊侃旋周折，均化險為夷，伸張正義。而他破案的辦法，則件件匪夷所思，事后又讓人無不拍案叫絕。讓那些道貌岸然的達官貴人不敢等閑視之。為了達到目的，桂闌珊并不計較個人榮辱，曲眉折腰侍權貴，那管眾人唾罵；也不計較方式方法，喬裝打扮，明察暗訪，引賊入室，虛與蛇委；更不計較功名利祿，官司一破，他便隱身其后，落得逍遙。而他個人的情感生活卻是一波三折，家事國事天下事豈能盡如人意，“鬼難纏”破得了朝中大案，卻連個媳婦也難以娶到家中，他與青樓女子小金花的感情糾葛也是此劇的一大看點。再大的英雄遇到個“情”字也是枉然。
本劇雖然顛倒了劇作家習慣性的烘托手法，卻從主題上更深一層探討了動蕩歲月中的小人物怎樣才能維持正義與尊嚴的底線，在歷史的洪流中也許只是滄海一粟，卻也昭示了個人與社會及命運之間的一場富有傳奇色彩的終極挑戰(zhàn)。
